心肌重塑的逆转干预及预后

心肌重塑的逆转干预及预后

　　有效的运动干预能够提供心肌保护，改善不良心肌重塑的发生和发展，下面是小编搜集整理的一篇探究心肌重塑的逆转干预的论文范文，供大家阅读借鉴。

　　前言

　　心肌重塑是心脏在一些生理的或病理的刺激作用下，心肌细胞和心肌细胞外基质在细胞结构、功能、数量及遗传表型方面出现的明显的变化即心脏的大小、形状和功能的变化[1-3].心肌重塑可能是生理性的或病理性的，生理性的重塑即心脏在形状、大小和功能上的适应性代偿性变化，在运动员身上是很常见的;病理性的重塑是心脏对刺激所产生的不适应的变化[4].本文主要对病理性心肌重塑的主要组成部分，影响心肌重塑的因素及相关机制，改善不良心肌重塑的有效干预展开综述。

　　1 心肌重塑的主要组成部分

　　心肌主要由心肌细胞和心肌细胞外基质组成。心肌细胞终端分化通过收缩来发展张力，维持心肌正常的收缩功能;细胞外基质主要由Ⅰ型和Ⅲ型胶原组成，形成的粘弹性支架网络连接细胞并保持肌丝和微循环毛细血管的空间关系，使心室壁受力均匀[5].当心肌发生重塑时，心肌细胞和心肌细胞外基质有较为明显的变化。

　　1.1 心肌细胞

　　心肌细胞从根本上参与了心肌重塑的过程。 心肌细胞的变化包括：心肌细胞丧失(坏死和凋亡同时存在) 及心肌细胞适应不良性肥大等[6].由于缺血、再灌注和心肌梗死引起心肌损伤后，细胞死亡率是增加的;心肌细胞的持续丧失，会逐步的使左心室功能障碍;心肌细胞减少，幸存的心肌细胞会伸长或者肥厚以代替减少的收缩组织作为最初代偿过程的一部分维持心博量，引起室壁厚度的增加[7].

　　1.2 心肌细胞外基质

　　心肌细胞外基质的变化包括：成纤维细胞的激活，Ⅰ、Ⅲ型胶原 mRNA 及前胶原蛋白表达增加等[8,5].Ⅰ、Ⅲ 型胶原是心肌细胞外基质的主要组成部分，由间质的成纤维细胞降解和合成，成纤维细胞的激活使Ⅰ、Ⅲ 型胶原 mRNA 及前胶原蛋白表达增加，增加胶原合成并引起心室梗死区和非梗死区纤维化[9].

　　2 影响心肌重塑的因素及相关机制

　　引发心肌重塑的刺激有心肌梗死，压力超负荷(主动脉瓣狭窄、高血压)，炎症性的心肌病(心肌炎)，原发性扩张性心肌病，容量超负荷(瓣膜返流)[10].这些刺激可以划分为两大类因素：血流动力学因素和神经体液因素。

　　2.1 血流动力学因素及相关机制

　　由于代谢必要性的增加，例如在进行体育锻炼和慢性贫血状态时，心脏需要泵更多的血到周边的位点，保证有足够的血液适应新的代谢要求，会导致心脏的超负荷工作使心室肥厚发生重塑[11].另外，病理条件下，如动脉高血压，主动脉狭窄或缩窄，或如主动脉衰竭等压力或容量负荷过重时，会引起心肌细胞体积、大小的增加及胶原基质成分的改变，引起心肌重塑[12,13].机械性的超负荷等血流动力学因素刺激心肌细胞，使细胞内发生使心肌肥厚增长的激酶级联事件，引起心肌重塑。如机械性的超负荷刺激心肌细胞激活细胞膜表面 L 型钙离子通道，使钾离子通道失活，激活腺苷酸环化酶和磷脂酶 C,同时积累钙离子作为第二信使。钙离子直接调节相关的酶活化 T 细胞的核因子，参与肥大相关基因的转录，使心肌细胞肥大[14].细胞膜离子通道功能的改变导致细胞内离子浓度的改变，会刺激激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，在 MAPK 家族，细胞外信号调节激酶(ERK)，c-Jun NH2 激酶(JUNK)及 p38 酶介导与肥大相关基因的转录，使心肌细胞肥大[15,18].机械刺激也可以激活整合蛋白受体，在信号蛋白如类固醇受体激活因子(Src)，酪氨酸激酶和粘着斑激酶(Fak)作用下，激活整合蛋白信号过程，诱导磷脂酶 C(PLC)的激活刺激膜上的磷脂酰肌醇水解，产生两个第二信使，甘油二酯(DAG)和肌醇三磷酸(IP3)，DAG 激活蛋白激酶 C(PKC)，诱导心肌细胞肥大;IP3 刺激肌浆网释放钙离子，调节相关的酶活化 T 细胞的核因子，参与肥大相关基因的转录，使心肌细胞肥大[15,17].

　　2.2 神经体液因素及相关机制

　　儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、胰岛素、内皮素及降钙素分泌的适应性改变，通过特定的途径作用于心肌细胞，触发心肌细胞内的级联反应，诱导心肌质量的增加，心肌细胞增大，心肌纤维化及持续的功能障碍。另外，心肌中一些代谢关键酶的活性变化以及肌球蛋白基因的表达等，使心肌发生不良重塑。

　　儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、内皮素及降钙素主要是通过激活 G 蛋白偶联受体结合 G 蛋白激活磷脂酶 C,刺激磷脂酰肌醇水解产生两个第二信使，甘油二酯(DAG) 和肌醇三磷酸(IP3)。DAG 结合靶蛋白参与肥大基因的转录，引起心肌细胞肥大;IP3 刺激肌浆网释放钙离子，调节相关的酶活化 T 细胞的核因子，参与肥大相关基因的转录，使心肌细胞肥大[16].其引发心肌细胞肥大的信号通路与机械刺激下整合蛋白作用引发心肌细胞肥大的后期作用机制是一致的。而胰岛素是通过与胰岛素受体结合在胰岛素受体底物的作用下，一方面，使磷脂酰肌醇 3 激酶(P13K)活化，诱导丝氨酸蛋白激酶(AKT)与其靶位结合激活蛋白激酶，参与肥大相关基因的转录，使心肌细胞肥大[17].另一方面，使细胞外信号调节激酶(ERK)活化，参与肥大相关基因的转录，使心肌细胞肥大[18].

　　3 心肌重塑的逆转干预及预后

　　心肌重塑在最初是一种适应性反应，以维持正常的心脏功能。然而，逐渐适应不良，最终会导致渐进失代偿和充血性心脏衰竭，相关预后较差[19].不良的心肌重塑也是心血管事件的独立危险因素，它增加了心肌梗死，心律失常，心力衰竭，脑卒中的'发病率及死亡率[20].临床及试验研究已经证明心肌重塑的可逆转性，这种逆转可以改善患者的心血管事件发生率及死亡率。

　　3.1 关于药理干预

　　药理干预可以降低不良心肌重塑的发生和发展并改善长期预后。目前临床常用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体 AT1 钙拮抗剂(ATRA)、醛固酮拮抗剂、钙通道阻滞剂等来改善不良心肌重塑。

　　3.1.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

　　ACEI 抑制 AngⅡ的细胞生长作用，降低循环和组织 AngⅡ作用，降低血管阻力，改善室壁表面和内层冠状血流，减轻心脏负荷，增加心输入量，减慢心率，逆转左室重塑[21].Giuseppe 等人研究表明对于心力衰竭患者使用 ACEI 能够减慢心脏节律，降低对氧的需求[22].

　　3.1.2 血管紧张素Ⅱ受体

　　AT1 钙拮抗剂(ATRA) AngⅡ受体阻断剂选择性地阻断 AngⅡ受体 1 亚型，而不阻断可能对患者有益的 2 亚型 (间接使血管舒张)，从而抑制心肌纤维化[23].Shah 等人通过给老鼠注射 ATRA,与对照组相比，心肌纤维化明显减少[24].

　　3.1.3 醛固酮拮抗剂

　　心肌组织(包括心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞)中，除存在 AngⅡ受体外，还有大量醛固酮受体。醛固酮通过其受体直接介导心肌重塑(心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原增加及纤维化)[25].对心力衰竭患者应用小剂量安体舒通治疗后，可以发挥抑制左心室重塑的作用[26].

　　3.1.4 钙通道阻滞剂

　　钙通道阻滞剂抗心肌细胞凋亡作用可能与逆转细胞内钙离子超负荷、抑制细胞内钙离子依赖的DNA 酶活性及抑制组织肾素 - 血管紧张素系统激活有关。新近研究表明，钙通道阻滞剂还可通过减少转化生长因子β 等改善心肌重塑[27].

　　3.2 关于运动干预

　　有效的运动干预能够提供心肌保护，改善不良心肌重塑的发生和发展。对于心肌梗死患者施加运动干预可以减少心肌胶原蛋白储存，减轻左心室扩张，改善患者心肌的收缩功能，抑制有害心肌重塑[28].对于高血压患者施加运动干预可以改变心脏的几何构型，诱导心肌血管新生从而改善心力衰竭[29].对心力衰竭患者，采用合理的运动方式，一般比较安全，可以提高患者运动耐受力、血管内皮功能、中央心脏功能及整体的生活质量[30].目前，运动改善心肌重塑的相关机制有诱导热休克蛋白表达、增加心脏抗氧化能力、增加内质网应激蛋白的表达、冠状动脉解剖和生理的变化、一氧化氮产生的变化、心肌线粒体的适应性变化、增加吞噬、改善细胞膜和线粒体 ATP 敏感钾通道的功能[31].目前尚不清楚哪一种是运动改善不良心肌重塑的最重要机制。然而，大多数研究集中在细胞膜 K(ATP)通道、NO 产生、线粒体的变化。

　　3.2.1 K(ATP)通道与运动改善不良心肌重塑

　　在心肌缺血过程中，心肌细胞成为枯竭的能源，这会导致无氧酵解增加以弥补 ATP 耗竭，由此导致酸中毒，破坏 K(ATP)通道的活性，K(ATP)通道的阻塞会破坏心肌的保护机制，引发心肌的不良重塑[32].Domenech 等人研究指出，运动对心肌预适应的早期影响是通过线粒体 K(ATP)通道介导的[33].Inserte 等人通过研究发现线粒体 K(ATP) 通道在部分运动引起的心肌对抗 I/R 损伤中，有抗心律失常作用[34].另有研究表明，运动对心肌缺血损伤的防护是依赖于细胞膜 K(ATP)通道活性，运动本身可以使细胞膜 K(ATP)通道的活性增加，继而诱导相关机制改善心肌的缺血损伤[35].

　　3.2.2 一氧化碳(NO)

　　与运动改善不良心肌重塑 正常情况下，胰岛素通过刺激磷脂酰肌醇 3 激酶(PL3K)作用于机制使血管内皮细胞产生 NO,引起自身 NO 产生的增加，使血管舒张，同时抗细胞凋亡。当心肌发生不良重塑时，这一作用机制就会发生变化影响心肌和血管[36].De Waard 等人研究发现，运动对心肌梗死后左心室重塑和功能障碍的有益影响取决于关键的内源性内皮型一氧化氮合酶(eNOS)。可能是由于在运动过程中，eNOS 产生 NO,NO 会抑制钙离子内流进入心肌细胞，对抗β- 肾上腺素刺激，减少心肌耗氧量[37].BaBai 等人研究发现，对于有 I/R 引起的心室心动过速，即使一系列简单的运动也会引发 NO 介导的缺血性改变。运动可以增加 eNOS 的活性和表达，调节 NO 的产生，NO 由于其生理特点，产生心肌保护分子，预防心肌 I/R 损伤[38].

　　3.2.3 线粒体和运动改善心肌重塑

　　研究表明，心肌线粒体的适应性运动训练会使活性氧(ROS)产生减少，增加他们承受高钙水平的能力，使钙离子内流减少[39].耐力运动后，心肌膜和心肌间质纤维状线粒体的 MnSOD 活性显着降低，反映了线粒体超氧产生的减少[40].此外，运动还可以增加线粒体几种酶的水平，诱导线粒体表型发生变化对抗细胞凋亡刺激[41].运动训练可以诱导线粒体表型对抗细胞凋亡刺激，包括心肌膜和间质中纤维状线粒体主要抗氧化酶蛋白水平的增加，抗凋亡蛋白的提高[42].Kavazis 等人指出运动可以下调心肌膜与间质纤维状线粒体的单胺氧化酶(MAOA)引起心肌保护[43].其他运动对心肌线粒体的影响涉及与生物能有关的蛋白质的合成，这可以帮助满足在运动过程中不断增加的能量需求或者在休息的情况下改善心功能[44].

　　4 总结与展望

　　心肌重塑及其在疾病进程中的影响是多元机制的和复杂的，清楚及正确的理解相关机制对于改善不良心肌重塑及防治相关疾病的发生发展显得尤为重要。心肌重塑可以在一定程度上逆转并改善预后。对于逆转干预相关机制的研究已经深入到分子和细胞水平，但很多都还不够深入，有待进一步的完善和发展，从而为临床提供新的治疗相关疾病的方法和策略。关于运动干预，不同运动方案(类型、时间和强度)引起心肌保护的程度是不一样的，所以确切的运动方案有待更清晰的阐述。关于药理干预和运动干预交互的方式对于改善不良的心肌重塑效果是否更好，相关的作用机制是怎样的，这些也有待进一步阐述。